类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性慢性自身免疫性疾病，可导致关节疼痛、僵硬及肿胀，有致残风险[1]，可影响多个器官及系统健康，如关节畸形、合并肺间质病变和心脑血管并发症等，对患者家庭与社会医疗保健系统造成严重的经济负担[2]。RA全球发病率为0.5%~1%[3]，《中国类风湿关节炎发展报告2020》[4]显示中国RA患病人数已超500万。“关节炎或风湿病”目前已成为中国中老年慢性病共患率第2大的疾病(56.05%)，仅次于高血压(58.92%)，预计到2042年，RA的发病率、患病率和伤残调整生命年(disability adjusted life year，DALY)率将持续上升[5]。因此，中国RA的预防和控制形势仍然严峻。
既往对RA流行病学调查研究多集中于2019年前，均未考虑中国不同年龄、时期及出生队列对RA发病与死亡风险的影响。本研究使用全球疾病负担(Global Burden of Disease，GBD)2021数据库，通过Joinpoint回归模型和年龄-时期-队列模型，分析 1990—2021年中国RA发病与死亡变化趋势，探讨其潜在影响因素，以期为整合基层医疗资源、提高慢性病防控效果、提升卫生资源的利用效率提供参考。
资料与方法
资料来源
数据来源于GBD2021数据库。该数据库依据一致性原则与可比性原则提供1990—2021年全球204个国家和地区、371种疾病和伤害及87种危险因素的流行病学数据的最新估计[6]。其中，关于中国RA的疾病负担数据涵盖了中国31个省、自治区、直辖市，以及香港和澳门2个特别行政区[7]。
疾病指标
获取GBD2021数据库中1990—2021年中国RA不同性别各年龄组的发病人数、年龄标化发病率(age-standardized incidence rate，ASIR)、死亡人数和年龄标化死亡率(age-standardized mortality rate，ASMR)的相关数据，衡量RA造成的疾病负担。
统计学处理
利用R4.3.1软件对1990—2021年中国RA不同性别各年龄组ASIR和ASMR整理分析。使用Joinpoint4.9.0.1软件构建回归模型，评估1990—2021年中国RA不同性别ASIR和ASMR年度变化百分比(annual percentage change，APC)及平均年度变化百分比(average annual percentage change，AAPC)，运用t检验进行趋势分析。运用R4.3.1软件及美国癌症研究开发的基于R的年龄-时期-队列模型分析工具(age-period-cohort analysis tool)建立年龄-时期-队列模型，分析RA不同性别ASIR和ASMR在年龄、时期、出生队列3个维度变化情况，通过Wald χ2检验估计上述参数和函数的显著性。通过Origin 2024软件进行可视化分析。统计检验水准α=0.05。
结 果
1990—2021年中国RA发病与死亡分析
中国RA的疾病负担自1990年逐年加重：发病人数由1990年的12.78万人上升至2021年的24.73万人，RA的ASIR从11.59/10万上升至13.70/10万，增加18.21%，其中，女性和男性分别增加14.38%和24.65%；死亡人数由1990年的0.48万人上升至2021年的1.03万人，RA的ASMR从0.70/10万下降至 0.54/10万，下降22.86%，其中，女性和男性分别下降30.95%和3.70%(表1)。
| 年份 | 指标 | 全年龄人数(95% CI)/例 | 标化百分率(95% CI)/(10万)-1 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 全人群 | 女性 | 男性 | 全人群 | 女性 | 男性 | ||
| 1990 | 发病 | 127 826(111 477, 145 914) | 85 504(74 236, 97 433) | 42 322(36 559, 49 102) | 11.59(10.15, 13.15) | 15.58(13.62, 17.67) | 7.91(6.87, 9.10) |
| 死亡 | 4 776(3 903, 5 934) | 3 226(2 607, 4 092) | 1 550(833, 2 059) | 0.70(0.57, 0.85) | 0.84(0.68, 1.06) | 0.54(0.30, 0.73) | |
| 2021 | 发病 | 247 307(216 205, 282 998) | 156 670(137 328, 179 812) | 90 637(79 152, 103 962) | 13.70(12.12, 15.55) | 17.82(15.65, 20.16) | 9.86(8.68, 11.24) |
| 死亡 | 10 279(7 411, 12 615) | 6 118(4 544, 7 801) | 4 161(1 946, 5 694) | 0.54(0.39, 0.66) | 0.58(0.43, 0.74) | 0.52(0.25, 0.70) | |
1990—2021年中国RA的变化趋势
1990—2021年中国全人群RA的ASIR呈逐年上升趋势，AAPC为0.544%(95% CI 0.529%~0.559%)，女性与男性的AAPC分别为0.439%(95% CI 0.410%~0.467%)、0.715%(95% CI 0.693%~0.738%)，女性和男性RA的ASIR与全人群趋势相同，均呈逐年上升趋势(表2，图1)。
| 指标 | 全人群 | 女性 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 时期 | 估计值/% | 95% CI/% | P | 时期 | 估计值/% | 95% CI/% | P | |
| ASIR | ||||||||
| APC | 1990—1995 | 0.195 | 0.168~0.221 | <0.001 | 1990~1995 | 0.004 | -0.043~0.051 | 0.862 |
| 1995—2001 | 0.464 | 0.438~0.489 | <0.001 | 1995~2001 | 0.299 | 0.254~0.344 | <0.001 | |
| 2001—2009 | 0.855 | 0.840~0.870 | <0.001 | 2001~2009 | 0.888 | 0.861~0.914 | <0.001 | |
| 2009—2016 | 0.534 | 0.516~0.553 | <0.001 | 2009~2012 | 0.426 | 0.227~0.625 | <0.001 | |
| 2016—2019 | 0.615 | 0.498~0.732 | <0.001 | 2012~2015 | 0.252 | 0.054~0.450 | 0.016 | |
| 2019—2021 | 0.350 | 0.233~0.467 | <0.001 | 2015~2021 | 0.445 | 0.411~0.480 | <0.001 | |
| AAPC | 1990—2021 | 0.544 | 0.529~0.559 | <0.001 | 1990~2021 | 0.439 | 0.410~0.467 | <0.001 |
| ASMR | ||||||||
| APC | 1990—1996 | -3.036 | -3.688~-2.379 | <0.001 | 1990~1996 | -2.855 | -3.519~-2.187 | <0.001 |
| 1996—1999 | 1.317 | -2.318~5.086 | 0.462 | 1996~1999 | 0.623 | -2.548~3.896 | 0.689 | |
| 1999—2004 | 5.593 | 4.467~6.732 | <0.001 | 1999~2004 | 4.521 | 3.563~5.489 | <0.001 | |
| 2004—2014 | -2.748 | -3.077~-2.418 | <0.001 | 2004~2013 | -3.359 | -3.698~-3.018 | <0.001 | |
| 2014—2021 | -1.298 | -1.900~-0.693 | <0.001 | 2013~2021 | -1.624 | -2.108~-1.137 | <0.001 | |
| AAPC | 1990—2021 | -0.783 | -1.199~-0.365 | <0.001 | 1990~2021 | -1.195 | -1.565~-0.822 | <0.001 |
1990—2021年中国全人群RA的ASMR呈先下降后上升再下降趋势，AAPC为-0.783%(95% CI -1.199%~-0.365%)，其中女性AAPC为-1.195%(95% CI -1.565%~-0.822%)，且均在2004年达峰值，男性AAPC的差异无统计学意义。中国RA的ASMR在1990—1996年呈下降趋势，APC为-3.036% (95% CI -3.688%~-2.379%)，在1999—2004年呈上升趋势，APC为5.593%(95% CI 4.467%~6.732%)，2004—2021年呈下降趋势。女性和男性RA的ASMR均与全人群趋势相同，均在2004—2021年呈下降趋势(表2，图2)。
中国RA的年龄-时期-队列模型结果
Wald χ2检验结果
净漂移结果显示：男性RA的ASIR在整个年龄组中呈上升趋势。局部漂移结果显示：女性和男性各年龄组漂移值均大于0，提示女性和男性各年龄组RA的ASIR呈上升趋势(表3)。
| 零假设 | 全人群的ASIR | 女性的ASIR | 男性的ASIR | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| χ2 | P | χ2 | P | χ2 | P | |
| 净漂移量(net drift)=0 | 3.696 | 0.050 | 1.349 | 0.250 | 4.096 | 0.043 |
| 总年龄偏差(all age deviations)=0 | 11 369.820 | <0.001 | 8 513.704 | <0.001 | 3 548.699 | <0.001 |
| 总时期偏差(all period deviations)=0 | 7.552 | 0.110 | 9.968 | 0.041 | 7.358 | 0.118 |
| 总队列偏差(all cohort deviations)=0 | 81.689 | <0.001 | 69.572 | <0.001 | 256.044 | <0.001 |
| 全时期RR值(all period RR)=1 | 11.229 | 0.047 | 11.309 | 0.046 | 11.592 | 0.041 |
| 全队列RR值(all cohort RR)=1 | 1 031.325 | <0.001 | 503.704 | <0.001 | 1 092.662 | <0.001 |
| 所有局部漂移(all local drifts)=全局漂移(net drift) | 80.054 | <0.001 | 69.363 | <0.001 | 254.294 | <0.001 |
净漂移量结果显示：1990—2021年中国全人群和女性RA的ASMR净漂移值均小于0，表明全人群和女性RA的ASMR在整个年龄组均呈下降趋势。局部漂移结果显示：全人群在“<5、5~9、10~14、70~74”年龄组RA的ASMR漂移值小于0，在“75~79”年龄组中RA的ASMR漂移值大于0，呈先下降再上升趋势；女性各年龄组RA的ASMR漂移值均小于0，呈下降趋势(表3)。
年龄效应
在校正时期效应与队列效应后，纵向年龄曲线显示中国RA的ASIR呈先上升后下降趋势。女性RA的ASIR于60~64岁达峰值34.92/10万后下降，80~84岁下降至3.07/10万；男性RA的ASIR在75~79岁达峰值39.10/10万后，于80~84岁降至3.65/10万(图3)。
纵向年龄曲线显示：中国RA女性和男性的ASMR在60岁之前平稳增长，75~79岁时期显著升高，男性增幅高于女性。RA女性和男性的ASMR分别从3.60/10万，4.30/10万增至16.89/10万，24.40/10万(图4)。
时期效应
以2002—2006年时期组作为参照组(RR=1)，1992—2021年中国女性和男性RA的ASIR的时期效应RR值均呈上升趋势。与2002—2006年相比，2017—2021年女性和男性RA的ASIR的时期效应RR值分别上升至1.10(95% CI 0.94~1.27)和1.14(95% CI 1.02~1.27；图5)。中国RA女性和男性的ASMR的时期效应RR值均呈先下降后上升再下降的“波浪形”趋势。与2002—2006年相比，2017—2021年RA女性和男性的ASMR的时期效应RR值分别下降至0.56(95% CI 0.52~0.61)和0.75(95% CI 0.68~0.82；图6)。
队列效应
以1957—1961年时期组作为参照组[相对危险度(risk ratio，RR)=1]，1992—2021年中国女性和男性RA的ASIR的队列效应RR值呈先上升后下降趋势，且发病风险最高的出生队列均为2012—2016年，对应RR值分别为1.38(95% CI 1.13~1.69)和1.59(95% CI 1.39~1.82；图7)。RA女性的ASMR的队列效应RR值均呈下降趋势，RA女性的ASMR的队列效应RR值于2017—2021年下降至0.13(95% CI 0.02~0.72)；RA男性的ASMR的总队列偏差和全队列RR值差异均无统计学意义(图8)。
讨 论
中国RA发病人数和ASIR均呈逐年增长趋势，这可能与中国近年基层RA临床诊疗水平显著提升有关，医疗卫生服务体系的完善极大提高了RA检出率。此外，RA的ASIR升高与患者高体重指数、运动代谢失调等不良生活方式息息相关[8]。随着生活水平的提高，中国城乡居民超重/肥胖率呈上升趋势，以上因素共同导致了中国中老年RA的ASIR增长。病因学调查[9-11]显示：RA发病与吸烟密切相关，吸烟可升高外周血类风湿因子水平，加速RA进展。因此，应注重饮食平衡、改善不良生活方式、适量运动，提高机体免疫平衡；提升基层医疗品质，做到早预防与早治疗；加强烟草使用危害的宣传、削弱人群吸烟动机，规避主动吸烟和被动吸烟的风险是减少RA发病的重要手段。
Joinpoint回归模型结果显示2004—2021年中国女性和男性RA的ASMR均呈下降趋势，ASMR的时期效应RR值下降与之吻合，原因可能与中国医疗科技发展有关。2010年欧洲抗风湿病联盟指南开始推荐使用生物制剂联合氨甲蝶呤治疗RA[12]，随着生物制剂的更迭细化，新型抗风湿药的不断涌现[13]，大大降低了RA的致残率和病死率。职业工效学因素在RA中可归因疾病负担中居首位，在经济上升时期，社会生产模式向工业化转变，大量重体力劳动被机器替代，这均是控制RA进展的重大利好因素。此外，RA的ASMR的降低也得益于中国近年来慢性病防控政策的实施。值得注意的是，中国RA的ASMR呈下降趋势，但死亡绝对数量仍较高，其原因可能与中国人口基数大、患者对RA知晓率低、日常重视程度不高、临床诊治状况不佳等有关。因此，政府及基础医疗卫生组织需加大社区健康教育宣传力度，提高居民对RA知晓率，加强社区居民对风湿前状态了解：若出现多关节疼痛肿胀，持续不缓解等情况，需及早就医，以期实现RA的预防、早期诊断和干预，促进关口前移。
年龄效应结果显示中国RA发病和死亡风险随年龄增加而升高。中国女性和男性RA发病高峰期分别在60~64岁和75~79岁，死亡高峰期均在75~79岁。研究[14]表明：随着年龄增长，老年人群免疫功能减弱，肌量降低、寒冷等不良因素长期暴露，共同诱导关节炎症损伤。此外，高龄常伴发血脂异常、高血压、糖尿病等慢性病，以上因素增加RA死亡风险。本研究结果显示中国女性发病年龄节点明显早于男性，这可能与女性雌激素变化有关。绝经后女性雌激素显著降低，引发T淋巴细胞增殖紊乱和B淋巴细胞分化锐减，抑制间充质细胞扩增，导致成骨细胞和破骨细胞形成失调，诱发骨侵蚀，促进RA形成[15]。因此，RA的防治工作应根据不同性别人群制订个性化防治方案，建议卫生部门在病因链前端采取防控措施，如针对绝经期前后女性群体开展RA健康教育，引导女性关注自身关节健康，保持健康生活方式和积极心态，减少烟草及关节长时间寒冷环境暴露。
时期效应结果显示RA死亡风险自2002—2006年后逐年降低。死亡风险降低可能与中国近年来风湿学科迅猛发展、培养了大量风湿病科医师有关，同时，针对RA新型生物制剂和小分子靶向药的研发和广泛临床应用延缓了该病进展。本研究还发现：男性RA死亡风险显著高于女性，这可能与中国男性较女性存在更多不良生活方式有关。男性应酬性社交、抽烟、酗酒等不健康生活方式较女性更多，且男性存在更多高血压、高血脂等共患病，以上因素和RA共同促进男性死亡风险增高。因此，建议男性戒烟限酒，合理膳食，适量运动以降低男性RA死亡风险。
ASIR出生队列效应结果显示1897—1901年至2012—2016年队列之间，RA发病风险随出生队列推移升高，其原因可能与该队列人群所处历史时代医疗水平有限、经济状况不佳、骨关节健康知识匮乏有关。2017—2021年队列RA发病风险呈下降趋势，其原因可能与风湿学科近年来迅猛发展，中国公共卫生针对RA未病先防的一级预防卓有成效有关。ASMR出生队列效应结果显示，随出生年份推移，1922—1926年至2017—2021年队列RA死亡风险逐年降低，其原因可能与风湿学科近年来大量新药研发及临床应用、中国慢性病防控体系对于RA三级预防强化有关。
本研究尚存在局限性：1)未考虑中国不同地区的ASIR和ASMR的差异，无法进一步对不同地区形成针对性策略。2)GBD2021数据库在进行汇总与数学建模分析中，可能存在结果偏差。3)为基于群体层面的统计结果，可能存在生态学谬误。
综上所述，中国RA的发病和死亡风险持续下降，但随着人口老龄化，老年人群发病及死亡风险升高，中国未来在RA的防治方面仍面临较大挑战。因此，有必要提高居民自我健康意识，戒烟限酒，合理膳食，密切关注自身关节健康；基层医疗机构开展针对RA患者和公众的健康教育，进行早期筛查和干预，推进“以治病为中心”向“以健康为中心”的转变，降低因RA及其并发症导致的伤残和死亡，减轻中国RA疾病负担。
Rheumatoid arthritis
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